Исследователи связали снижение уровня транспортера SPNS2 в клетках острого миелоидного лейкоза с перестройкой мембранных липидов и усилением сигнального пути RAS–MAPK. Возвращение SPNS2 замедляло рост лейкоза в клеточных культурах и мышиных моделях, а его подавление повышало чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам этого пути. Работа опубликована 28 октября в Nature Communications.

Команда начала с функционального скрининга 426 генов обмена веществ в мышиной модели лейкоза MLL-AF9. Выключение Spns2 увеличивало долю лейкозных клеток в костном мозге и селезёнке; тот же эффект воспроизвели в нескольких человеческих клеточных линиях. В наборах данных пациентов низкая экспрессия SPNS2 чаще встречалась при более дифференцированных вариантах заболевания, особенно при лейкозе с перестройками core-binding factor. Восстановление работающего SPNS2, в отличие от дефектного варианта белка, тормозило рост таких клеток и продлевало жизнь мышей в двух моделях.

Механизм оказался связан не только с переносом сигнального липида S1P из клетки. При нехватке SPNS2 накапливался сфингомиелин, а в плазматической мембране становилось больше упорядоченных нанодоменов. Они помогали белкам RAS собираться у мембраны и включать MEK и ERK. Возвращение SPNS2 снижало содержание сфингомиелина, нарушало эти площадки и уменьшало количество активного RAS; постоянно активный BRAF частично обходил этот эффект.

В выборке BEAT-AML низкая экспрессия SPNS2 коррелировала с большей чувствительностью к ингибиторам MEK, включая траметиниб и селуметиниб. В мышиных клетках подавление Spns2 усилило действие препаратов против RAS, MEK и ERK, а четыре дня траметиниба уменьшили лейкозную нагрузку у животных. Это ещё не способ подбирать лечение людям: эксперимент с препаратом включал по четыре мыши на группу, большинство серий были небольшими, а человеческие данные остаются ассоциативными. Исследование указывает на возможный биомаркер и уязвимость CBF-лейкоза, но требует клинической проверки; сейчас журнал опубликовал раннюю принятую рецензируемую версию, которую позднее заменит окончательная.