Метилирование фактора трансляции eEF1A помогало опухолям лёгкого поддерживать синтез KRAS и переживать лечение соторасибом. В работе в Nature Cell Biology генетическое отключение фермента METTL13 после начала устойчивости увеличило медианную выживаемость мышей на фоне препарата с 57 до 96 дней. Без соторасиба животные жили 25 дней после начала наблюдения.

eEF1A доставляет транспортные РНК с аминокислотами к рибосоме. METTL13 присоединяет две метильные группы к лизину-55 этого белка, ускоряя чтение части редких кодонов со слабым спариванием в третьей позиции. Протеомный анализ и наблюдение за отдельными молекулами показали, что без этой метки клетки хуже синтезировали несколько связанных с раком белков, включая KRAS, хотя количество соответствующей мРНК не уменьшалось. Когда исследователи переписали KRAS синонимичными кодонами, зависимость от METTL13 ослабла.

Главный опыт провели на мышах с аденокарциномой лёгкого, вызванной KRAS G12C и потерей p53. После появления устойчивости к соторасибу учёные продолжили давать препарат и отключили Mettl13 в опухолях; в каждой лечебной группе было по восемь животных, в контрольной — двенадцать. Оставшиеся крупные узлы в основном сохранили METTL13 из-за неполного генетического переключения. Замедление роста также воспроизвели в устойчивых опухолях, пересаженных от пациента или от мышей, но в этих опытах группы насчитывали по пять животных.

У 68 пациентов с KRAS G12C-положительной аденокарциномой лёгкого из исследования KRYSTAL-1 вычисленная по активности генов оценка METTL13 была выше при худшем ответе на ингибитор KRAS. Это ассоциация, а не доказательство, что METTL13 вызвал устойчивость у людей: сам белок в этих опухолях напрямую не блокировали.

Работа обозначает возможную мишень для возвращения чувствительности к ингибиторам KRAS, но лекарства против METTL13 в ней не было — использовали удаление гена. Следующие необходимые этапы — создать подходящий ингибитор, проверить его токсичность и лишь затем испытать сочетание у людей.