Кератин 9 не только укрепляет кожу ладоней и стоп: он связывается с белком 14-3-3σ и удерживает механочувствительный регулятор YAP1 в цитоплазме клеток. Когда этот барьер нарушается из-за патогенных вариантов KRT9, YAP1 чаще попадает в ядро и включает аномальную программу утолщения кожи.

Авторы работы в Nature Cell Biology обнаружили почти десятикратное увеличение доли клеток с ядерным YAP1 в поражённой коже людей с наследственной ладонно-подошвенной кератодермией. Сравнение опиралось на образцы от четырёх людей с заболеванием и четырёх здоровых добровольцев; в изменённых клетках также было больше стрессового кератина 16.

В трёхмерной культуре человеческих кератиноцитов сжатие давлением 10 кПа в течение 24 часов повысило активность KRT16 и KRT9. Ингибирование YAP1 блокировало этот ответ, а удаление KRT16 не позволило клеткам увеличить экспрессию KRT9. Эксперименты показали цепочку адаптации: давление активирует YAP1 и K16, затем K9 связывает комплекс 14-3-3σ—YAP1 и ограничивает сигнал.

У мышей без Krt9 неправильное распределение YAP1 появлялось уже на третий день после рождения, а позднее развивались утолщённые поражения кожи лап. Семь дней наружного применения вертепорфина уменьшили толщину живых слоёв эпидермиса на 40 ± 18,9% по сравнению с контрольной лапой. Генетическое подавление взаимодействия YAP1 с TEAD дало сходный результат, что поддерживает предложенный механизм.

Это пока не лечение для людей. Клиническая часть исследования ограничена небольшим числом биопсий, а вмешательство проверено в клетках и на мышах. Безопасность и эффективность подавления YAP1 при ладонно-подошвенной кератодермии у людей ещё предстоит установить.