В анализе медкарт и экзомов 13 725 взрослых редкие потенциально нарушающие работу варианты гена GLP1R связали с гораздо меньшим снижением веса на семаглутиде. Семнадцать носителей потеряли в среднем 2,4% массы тела против 8,8% у подобранных неносителей. У 19 носителей, получавших тирзепатид, снижение составило 13,3% против 15,2%, и статистически значимой разницы не обнаружили.

Работа в Nature Metabolism основана на данных обычной клинической практики. Всего среди участников нашли 33 носителя подходящих редких вариантов GLP1R; каждого сопоставили с пациентами того же пола, с близкими дозой, индексом массы тела, наличием диабета, прежним лечением и длительностью наблюдения. В дополнительной непересекающейся когорте результат повторился: семь носителей на семаглутиде потеряли 4,1% против 7,5% у контроля, а у 11 носителей на тирзепатиде ослабления ответа снова не выявили.

Семаглутид действует через рецептор GLP-1, который кодирует GLP1R. Тирзепатид одновременно активирует рецепторы GLP-1 и GIP, поэтому авторы допускают, что второй путь частично компенсирует ослабленную работу первого. Но это объяснение пока не проверено прямым экспериментом, а самые тяжёлые варианты GLP1R могли ослаблять и ответ на тирзепатид — соответствующая подгруппа была слишком мала для уверенного вывода.

Исследование наблюдательное: препараты не назначали случайным образом, а массу брали из медицинских записей. Варианты объединяли по прогнозируемому влиянию на белок, и не все из них проверены в клеточных опытах; носители в основном были генетически близки к европейским популяциям. Поэтому результат показывает редкий фармакогенетический сигнал, но ещё не доказывает пользу генетического теста или смены препарата для конкретного пациента.