Группа исследователей выяснила, что экспериментальное соединение QC6352 и его клинический аналог завондемстат подавляли модели глиобластомы главным образом за счёт блокировки фермента DHODH, а не белков семейства KDM4, для которых их разрабатывали. Рецензируемая работа опубликована 6 октября в Nature Chemical Biology.

Сомнение возникло, когда другой ингибитор KDM4 — ML324 — не повторил противоопухолевый эффект. Добавление уридина и мутация, делавшая DHODH устойчивым к ингибитору, полностью снимали торможение роста клеток, а кристаллографический анализ подтвердил прямое связывание соединения с DHODH. Исследование охватило шесть линий стволовых клеток глиобластомы и животные модели.

Это важная поправка к прежним опытам: QC6352 широко использовали как химический зонд KDM4, поэтому часть выводов о роли этого семейства белков могла фактически описывать блокировку DHODH и синтеза пиримидинов. Завондемстат уже испытывали в фазе I у пациентов с запущенными солидными опухолями, но новая работа не показывает клинической эффективности при глиобластоме и остаётся доклинической.

Авторы также получили новые соединения, которые блокируют KDM4, не затрагивая DHODH. Они позволят отдельно проверить, остаётся ли KDM4 перспективной мишенью. Пока результат — не готовое лечение, а исправление механизма, который прежде приписывали одному белку, хотя основную работу выполнял другой.