Исследователи Фуданьского университета вырастили органоиды мозга из клеток пациентов с фокальной эпилепсией, вызванной мутациями комплекса GATOR1. В тормозных нейронах они обнаружили отдельный от привычной гиперактивации mTOR сбой: снижение фактора транскрипции MAFB нарушало созревание и работу интернейронов.

Для органоидов использовали индуцированные стволовые клетки пяти пациентов с мутациями DEPDC5 или NPRL3, трёх здоровых людей и эмбриональную линию H9. Особенно заметными изменения оказались в вентральных органоидах, моделирующих развитие ГАМК-интернейронов медиального ганглионарного возвышения. Доля зрелых SST-положительных интернейронов в одноклеточном анализе снизилась с 5,3% до 0,6%; клетки хуже мигрировали после пересадки в мозг мышей, а сильная деполяризация не вызывала нормального выброса ГАМК.

Рапамицин и Torin1 подавляли сигнал mTOR, но не возвращали органоидам нормальное созревание интернейронов. Напротив, искусственное снижение MAFB воспроизвело дефект, а его сверхэкспрессия частично восстановила долю зрелых клеток и снизила патологически высокую частоту импульсов. Пониженный MAFB также нашли в хирургических образцах мозга четырёх пациентов с мутациями GATOR1 по сравнению с тканью четырёх пациентов с эпилепсией без таких мутаций.

Работа уточняет механизм редкой генетической эпилепсии: мутации GATOR1 могут нарушать тормозные сети не только через mTOR, но и через развитие интернейронов. Это помогает объяснить, почему ингибиторы mTOR не обязаны исправлять все клеточные дефекты при этой группе заболеваний.

До лечения людей результат не дошёл. Органоиды получили всего от пяти пациентов, изогенных контрольных линий не было, а вмешательство в MAFB проводили на ранней стадии развития модели. Авторы также не установили молекулярную цепочку от GATOR1 к снижению MAFB, поэтому работа задаёт новую мишень для проверки, а не готовую терапию.