Исследователи сравнили острую и хроническую потерю миелина у мышей и обнаружили, что длительное повреждение переводит микроглию в отдельное воспалительное состояние. Клетки продолжали поглощать остатки миелина, но хуже выводили из лизосом его липиды и реже собирали их в липидные капли. Работа опубликована 26 октября в Nature Neuroscience.

Команда сопоставила генетическую модель лейкодистрофии Plp1Tg с острой и длительной демиелинизацией, вызванной купризоном. При остром повреждении в ткани возрастал уровень десмостерола — промежуточного продукта синтеза холестерина, который помогает включать его выведение. В хронических моделях этого ответа не было: транскриптомный анализ показал усиление синтеза холестерина одновременно со снижением его оттока, а у микроглии сохранялись лизосомный стресс и воспалительный сигнал CCL4.

Авторы попробовали изменить этот обмен у мышей Plp1Tg. С двух до пяти месяцев животные получали DMHCA — соединение, которое тормозит последний шаг синтеза холестерина, повышает десмостерол и одновременно активирует рецепторы LXR. У мышей улучшилась работа на вращающемся стержне, уменьшилась потеря миелина, выросло число зрелых олигодендроцитов и снизились признаки активации микроглии. Более избирательный ингибитор того же фермента подействовал слабее, а прямой агонист LXR без накопления десмостерола заметного эффекта не дал.

Это доклинический результат, а не лечение рассеянного склероза. В основной серии с DMHCA было шесть лечёных и семь нелечёных самок Plp1Tg; модель воспроизводит хроническое наследственное повреждение миелина, но не всю иммунную картину болезни у людей. Работа показывает более узкий вывод: при длительной демиелинизации сбой переработки холестерина может поддерживать воспалительное состояние микроглии, и восстановить его в этой модели удалось не простой активацией LXR, а вмешательством в синтез стеролов.