В Nature Communications вышла рецензируемая работа, в которой с помощью моделей ESM3, ProteinMPNN и EvoDiff спроектировали 76 новых тиолационных доменов. Команда построила и испытала в клетках E. coli 578 вариантов нерибосомных пептидных синтетаз — больших ферментных «сборочных линий», производящих разные биоактивные пептиды.

Такие домены переносят растущую молекулу между соседними участками фермента и должны по-разному взаимодействовать с ними на нескольких стадиях реакции. Поэтому простая замена детали часто останавливает всю линию. Исследователи оставляли соседние домены неизменными, генерировали последовательности для промежутка, а затем отбирали и проверяли кандидатов в лаборатории. В первом цикле отбор был ручным; в последующих помогали результаты предыдущих опытов.

В полной системе из пяти модулей все восемь отобранных конструкций дали измеримый продукт. Лучший вариант AI-27 произвёл 7,4 мг пептида на литр против 2,9 мг у природного контроля — около 257%. Но универсальных деталей не получилось: при переносе в другие позиции часть доменов полностью прекращала выработку, а в одной гибридной системе не сработал 71 из 76 вариантов. Успех сильнее всего зависел от класса соседнего домена.

Авторы отдельно предупреждают, что опыты не доказывают явного понимания междоменных связей самими моделями. Результаты были доступны в мартовском препринте; 22 сентября вышла рецензируемая версия, а 23 сентября команда опубликовала исходные данные. Независимого воспроизведения пока нет. Работа показывает способ сократить, но не отменить лабораторный перебор; готовых лекарств или универсально заменяемых белковых модулей она не создаёт.