Дефицит аденозиндезаминазы 2 (DADA2) — редкое наследственное заболевание, при котором у пациентов возникают системное воспаление, ранние инсульты, цитопении и поражение костного мозга. Авторы работы в Cell Death & Differentiation связали воспаление с нарушением контроля качества митохондрий в макрофагах: без ADA2 повреждённые органеллы хуже удалялись и выпускали митохондриальную ДНК, которая включала противовирусную сигнальную систему клетки.

Команда повторно проанализировала одноклеточные данные моноцитов пациентов, а затем исследовала образцы 19 человек с DADA2 и 37 здоровых доноров. В плазме пациентов было больше митохондриальной, но не всей внеклеточной ДНК, а в клетках сильнее работала программа интерферонов I типа. В макрофагах с выключенным ADA2 накапливались увеличенные, гиперактивные митохондрии с нарушенными кристами: они производили больше активных форм кислорода и хуже проходили митофагию — выборочную утилизацию повреждённых митохондрий.

Механистическую цепочку авторы разобрали в человеческой клеточной линии. Митохондриальная ДНК выходила через канал VDAC и активировала систему распознавания цитозольной ДНК cGAS–STING, а та усиливала интерфероновый ответ через JAK–STAT. Блокада VDAC, cGAS, STING, рецептора интерферона или JAK ослабляла этот ответ. Восстановление ADA2 с помощью лентивирусного вектора улучшало строение и утилизацию митохондрий; добавление внеклеточного ADA2 также снижало реакцию на цитозольную ДНК.

В модели дефицита ADA2 у рыбок данио рекомбинантный человеческий белок нормализовал экспрессию интерфероновых и митохондриальных генов. Это доклиническое подтверждение механизма, а не испытание лечения людей: причинные вмешательства проводили в клетках и личинках рыб, а человеческая часть показывает соответствие найденной цепочки заболеванию.